การคัดแยกขยะ

Joachim Herz, MD, Professor of อณูพันธุศาสตร์ ประสาทวิทยา และประสาทวิทยาที่ UTSW Dr. Herz เป็นผู้นำการวิจัย และ Connie Wong นักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษาเป็นผู้เขียนร่วม ชาวอเมริกันเกือบ 6 ล้านคนเป็นโรคอัลไซเมอร์ โดยส่วนใหญ่พัฒนารูปแบบที่เริ่มมีอาการหลังอายุ 65 ปี โรคอัลไซเมอร์มีลักษณะเฉพาะคือเซลล์สมองถูกรบกวนด้วยแผ่นโลหะนอกเซลล์ที่ทำจากโปรตีนที่เรียกว่าแอมีลอยด์เบต้าและพันกันภายในเซลล์ซึ่งสร้างจากรูปแบบที่ผิดปกติ ของโปรตีนที่เรียกว่าเอกภาพ แม้ว่าสาเหตุของโรคจะไม่ได้รับการระบุอย่างชัดเจน แต่นักวิทยาศาสตร์ทราบมานานแล้วว่าปัจจัยเสี่ยงทางพันธุกรรมที่สำคัญที่สุดสำหรับโรคอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในระยะหลังคือ apolipoprotein E4 (ApoE4) ซึ่งเป็นหนึ่งในสามสายพันธุ์ของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมันในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ในมนุษย์ การมีตัวแปร ApoE4 ช่วยลดอายุเฉลี่ยของการเกิดโรคอัลไซเมอร์ลงได้หลายปีเมื่อเทียบกับการมีตัวแปร ApoE3 ที่พบบ่อยที่สุด ในขณะที่ ApoE2 ที่หายากดูเหมือนจะมีผลในการป้องกันโรคนี้ ApoE ทั้งสามเวอร์ชันมีโครงสร้างที่คล้ายคลึงกันมาก คุณหว่องอธิบายว่า เมื่อเปรียบเทียบกับ ApoE2 แล้ว ApoE3 มีการแทนที่กรดอะมิโนหนึ่งตัว ส่งผลให้โปรตีนนั้นมีประจุบวกมากกว่า แวเรียนต์ ApoE4 ประกอบด้วยการแทนที่ของกรดอะมิโนสองตัว ซึ่งส่งผลให้โปรตีน ApoE ทั้งสามรูปแบบมีประจุบวกสูงที่สุด กลไกที่ความแตกต่างเหล่านี้ส่งผลต่อความเสี่ยงของอัลไซเมอร์ที่เริ่มมีอาการในช่วงหลังนั้นไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ในการศึกษาครั้งใหม่นี้ ดร.เฮิร์ซ คุณหว่อง และเพื่อนร่วมงานได้ศึกษาเกี่ยวกับเอนโดโซมในยุคแรกเริ่ม ซึ่งเป็นออร์แกเนลล์ที่ทำหน้าที่คัดแยกโปรตีน รีไซเคิลเพื่อนำกลับมาใช้ใหม่ หรือขนส่งผ่านภายในเซลล์ไปยังกอง ขยะ ที่เรียกว่าไลโซโซม การวิจัยก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าเอนโดโซมในระยะเริ่มต้นนั้นขยายใหญ่ขึ้นในคนและสัตว์ที่มี ApoE4 เมื่อเทียบกับผู้ที่มี ApoE อีกสองสายพันธุ์ การใช้หนูดัดแปลงพันธุกรรมที่จำลองโรคอัลไซเมอร์และสร้างรูปแบบของมนุษย์ของ ApoE4 และ amyloid beta นักวิจัยได้แสดงให้เห็นว่าประจุบวกบน ApoE4 ทำให้โปรตีนนี้จับตัวเป็นก้อนภายในเอนโดโซมระยะแรก เนื่องจากประจุของ ApoE4 ตรงกับสภาพแวดล้อมภายในเอนโดโซม การเกาะตัวกันเป็นก้อนนี้ป้องกันออร์แกเนลล์เหล่านี้ไม่ให้เดินทางผ่านเซลล์ต่อไปเพื่อขนส่ง รีไซเคิล หรือช่วยกำจัดโปรตีนอื่นๆ รวมทั้งแอมีลอยด์เบต้า อย่างไรก็ตาม เมื่อนักวิจัยใช้เทคนิคทางพันธุศาสตร์เพื่อปิดยีนที่เรียกว่าNHE6ในเซลล์สมอง พวกเขาพบว่าผลเสียของ ApoE4 ถูกกำจัดออกไป และโปรตีนถูกขนส่งผ่านเซลล์โดยไม่มีสิ่งกีดขวาง NHE6ผลิตโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมค่า pH สำหรับเอนโดโซม โดยแลกเปลี่ยนโปรตอนที่เป็นกรดกับโซเดียมไอออน เมื่อนักวิจัยปิด ยีน NHE6และกำจัดโปรตีนออกจากเซลล์ เอนโดโซมในยุคแรกเริ่มจะมีสภาพเป็นกรดมากขึ้นอย่างรวดเร็ว และการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีนั้นดูเหมือนจะขัดขวางการรวมตัวของแอมีลอยด์เบต้า "การยับยั้งNHE6ทำให้เกิดผลในการป้องกันเช่นเดียวกับการมี ApoE2 ซึ่งผลที่เราหวังว่าจะสามารถทำซ้ำได้ในที่สุดโดยใช้ยา" Ms. Wong กล่าว ทีมวางแผนที่จะศึกษากลไกนี้ต่อไปและวิธียับยั้งNHE6ในการศึกษาในอนาคต